Reaproveitamento de Drogas na Oncologia (ReDO) – o Mebendazol como agente anti-câncer

Pan Pantziarka [1,2], Gauthier Bouche [1], Lydie Meheus [1], Vidula Sukhatme [3] e Vikas P Sukhatme [3,4]

1 Anticancer Fund, Bruxelas, 1853 Strombeek-Bever, Bélgica
2 A Confiança George Pantziarka TP53, Londres KT1 2JP, Reino Unido
3 GlobalCures, Inc, Newton, MA 02459, EUA
4 Beth Israel Deaconess Medical Center e Harvard Medical School, Boston, MA 02215, EUA

Correspondência para: Pan Pantziarka. panpantziarka [at] anticancerfund.org

Resumo

O mebendazol, uma droga anti-helmíntica bem conhecida em amplo uso clínico, tem propriedades anti-câncer que foram elucidadas em uma ampla gama de estudos pré-clínicos em vários tipos diferentes de câncer. Significativamente, há também dois relatos de casos de atividade anti-câncer em humanos. Os dados são resumidos e discutidos em relação aos mecanismos de ação sugeridos. Com base nas evidências apresentadas, propõe-se que o mebendazol sinergizaria com uma série de outras drogas, incluindo quimioterápicos existentes, e que a exploração adicional do potencial do mebendazol como uma terapia anti-câncer se justifica. Várias combinações possíveis com outras drogas são discutidas no Apêndice.

Palavras-chave: reaproveitamento de drogas, anti-helmínticos, quimioterapia metronômica, câncer, ReDO Project

Original em inglês: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4096024/

Introdução

O mebendazol (MBZ) é uma droga anti-helmíntica e um benzimidazol de amplo espectro, da mesma classe que o albendazol, o flubendazol, o oxfendazol e outros. É comumente prescrito para tratar uma variedade de infecções parasitárias por vermes, incluindo oxiúros, tênias, lombrigas e outras infecções por nematóides e trematódeos em humanos e animais domésticos. O MBZ está disponível como um medicamento genérico; nomes comerciais comuns incluem Vermox (Janssen Pharamceutica) e Ovex (McNeil Products Ltd) nos EUA e na Europa [Pantelmin no Brasil]. Geralmente está disponível como droga de venda livre em países europeus, mas a última fabricante norte-americana, a Teva Pharmaceuticals, interrompeu a produção no final de 2011, embora a droga retenha a aprovação da US Food and Drug Administration (FDA). Está disponível nos EUA a partir de farmácias de manipulação, por exemplo, Pavillion Compounding Pharmacy, em Atlanta.

Dosagem

Para uso humano, a formulação mais comum de MBZ é como comprimidos mastigáveis de 100 mg. A dosagem varia de acordo com o tipo de infecção helmíntica a ser tratada. Oxiúros são tratados com um único tratamento de 100 mg, enquanto lombrigas ou ancilostomídeos são tratados com 100 mg duas vezes por dia durante três dias. O MBZ, juntamente com o albendazol, também é usado em longo prazo para o tratamento da equinococose cística e alveolar humana (também conhecida como hidatidose). De acordo com as diretrizes publicadas pela Organização Mundial de Saúde ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2486920/ ), o tratamento de longo prazo da equinococose cística usando o MBZ está na dose de 40 a 50 mg/kg/dia por pelo menos 3 a 6 meses. Para a equinococose alveolar, a dose é de 40 a 50 mg/kg/dia, com tratamento por pelo menos dois anos e, possivelmente, maior para pacientes com doença inoperável. De fato, há casos documentados de períodos de tratamento de dez ou mais anos [1, 2].

Toxicidade

O MBZ tem baixa toxicidade, embora os pacientes possam sofrer de sintomas transitórios, como dor abdominal e diarréia, em casos de infecção maciça e excreção de parasitas. Reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, urticária e angioedema, foram observadas em raras ocasiões. MBZ é contra-indicado durante a gravidez. Recomenda-se também precaução no tratamento de crianças com menos de 2 anos de idade, principalmente devido à falta de dados em tais casos [3].

No caso da administração a longo prazo de MBZ para equinococose, a evidência é que, em geral, o tratamento é bem tolerado, mas o tratamento específico para alguns pacientes deve ser descontinuado. Por exemplo, em um estudo observacional (open-labelled), os pacientes tratados com MBZ para equinococose alveolar (média: 24 meses) experimentaram poucas reações adversas, e em apenas três pacientes (de 17), o tratamento foi alterado para albendazol devido a intoleráveis efeitos colaterais (alopecia reversível, distúrbios psicológicos e queda de desempenho) [4].

Farmacocinética

O metabolismo de primeira passagem de MBZ assegura que apenas cerca de 20% da dose oral atinja a circulação sistêmica, com a concentração plasmática máxima atingida 2 a 4 horas após a administração. A dosagem com uma refeição rica em gordura é conhecida por aumentar modestamente a biodisponibilidade [5]. Dosagem crônica de MBZ aumenta a concentração plasmática por um fator entre dois e três em comparação com dose única [3, 6]. Numa série de doentes tratados com MBZ crônico em uma dose de 40 mg/kg/dia para hidatidose, o nível plasmático médio de pico foi de 137,4 ng / ml [0,47 μM] após uma dose única de 10 mg / kg; no entanto, houve alta variabilidade entre pacientes (99,4-500 ng / ml [0,34-1,69 m]). Para pacientes sem tratamento crônico, um tratamento inicial de MBZ na mesma dose produziu um pico plasmático médio de 69,5 ng / ml [0,24 μM], (17,5-116,2 ng / ml [0,06–0,39 μM]) [6].

A baixa biodisponibilidade tem sido reconhecida há muito tempo e estratégias para melhorar isso permanecem ativamente pesquisadas, essas estratégias incluíram formulações alternativas com óleos vegetais [7-9], alterando a estrutura cristalina de MBZ [10] e investigações sobre PEGuilação [11].

Albendazol e MBZ interagem com a cimetidina, que inibe o metabolismo e foi documentada como capaz de aumentar os níveis plasmáticos de MBZ (os níveis séricos máximos aumentaram para 82,3 ± 41,8 ng / ml [0,28 ± 0,14] de 55,7 ± 30,2 ng / ml [0,19 ± 0,10] ], em 1,5 g de MBZ após administração crônica de cimetidina a 400 mg três vezes ao dia durante 30 dias) [12]. Esta pode ser uma interação importante com relevância clínica, na medida em que sugere uma estratégia para aumentar a biodisponibilidade, caso isso seja necessário para aumentar o efeito anti-câncer. Dado que a cimetidina também pode ter alguma atividade anti-câncer [13], também sugere que uma investigação sobre possíveis sinergias com o MBZ, além do efeito sobre a biodisponibilidade, seria um caminho interessante a ser explorado.

A alta variabilidade entre pacientes e em cada paciente ao longo do tempo pode ser um fator importante na avaliação da resposta ao MBZ como um possível tratamento anticâncer. No entanto, está claro que os níveis plasmáticos alcançados pelos cronogramas de dosagem crônica e de altas doses estão na faixa necessária para a atividade clínica, com base nas evidências pré-clínicas avaliadas na seção seguinte.

Evidência pré-clínica no câncer – in vitro e in vivo

Em 2002, Mukhopadhyay e seus colegas mostraram que o MBZ induziu uma resposta apoptótica dependente de dose e tempo em uma série de linhas celulares de câncer de pulmão [14, 15], com um IC50 de ~ 0,16 μM. As células foram detidas na fase G2-M antes de sofrerem apoptose. Tão importante quanto isso, o MBZ não teve efeito sobre os fibroblastos HUVEC normais ou WI38, mesmo na concentração de 1 μM. No geral, os resultados in vitro mostraram que o MBZ inibiu o crescimento de células do câncer de pulmão em 5 vezes em comparação aos controles.

Adicionalmente, os autores confirmaram os efeitos inibidores de crescimento do MBZ contra carcinomas de mama, ovário, cólon e osteossarcoma, produzindo IC50s que variaram de 0,1 a 0,8 μM.

Para testar a resposta in vivo ao tratamento com MBZ, inocularam-se ratinhos nu/nu com injecções subcutâneas de células de câncer de pulmão de células não pequenas H460 [14]. Animais com tumores estabelecidos (~ 3 mm de diâmetro) foram tratados com 1 mg por via oral de MBZ em dias alternados. Animais tratados mostraram uma parada dependente da dose no crescimento do tumor. O experimento foi também repetido com ratos C3H e a linhagem celular de rato K1735, e o MBZ também inibiu o crescimento do tumor neste modelo de rato singênico. Ratos tratados com MBZ não apresentaram efeitos colaterais. Finalmente, os pesquisadores também avaliaram se o MBZ poderia inibir a formação de metástases pulmonares e injetaram células A549 na veia da cauda de ratos. Em controles não tratados, aproximadamente 300 colônias metastáticas apareceram nos pulmões em 21 dias. Ratos tratados com 1 mg de MBZ em dias alternados mostraram uma contagem média de colônias 80% menor que os controles. O tratamento com o agente anti-microtúbulo estabelecido Paclitaxel não mostrou tal redução na formação de colônias.

Outras evidências pré-clínicas da atividade anti-câncer do MBZ foram demonstradas em câncer adrenocortical em 2008 [16], tanto in vitro quanto in vivo. Linhagens celulares H295R, SW-13 e WI-38 (fibroblastos normais) foram tratadas com diferentes concentrações de MBZ in vitro, e as duas linhagens celulares cancerígenas apresentaram parada de crescimento dependente da dose, com IC50 de 0,23 μM para H295R e 0,27 μM para células SW-13, sem efeito sobre as células de fibroblasto normais. A inibição do esferóide tumoral foi testada com uma dose de 1 μM de MBZ, que desagregou completamente os esferóides do tumor e matou todas as células cancerígenas em cerca de 20 dias.

O tratamento in vivo de câncer adrenocortical de modelos de ratos nus atímicos mostrou que o tratamento com 1 mg e 2 mg de MBZ inibiu significativamente o crescimento tumoral em ambos os cânceres adrenocorticais implantados. Enquanto houve pouca diferença entre a resposta dos tumores primários às doses de 1 mg e 2 mg, a última dose inibiu a formação de metástases de 50% dos controles para 75%. Nenhum efeito colateral foi observado nos animais tratados. É de notar que uma dose de 1 mg/dia num ratinho pesando 20 g corresponde a uma dose humana de aproximadamente 500 mg por dia para uma pessoa de 70 kg, se extrapolado por área de superfície.

Em 2008, a atividade in vitro do MBZ contra linhagens celulares quimioresistentes de melanoma foi avaliada por Doudican et al [17]. Um rastreio de 2000 pequenas moléculas contra linhagens celulares de melanoma selecionou dez compostos que tinham acção inibidora contra as linhagens celulares de melanoma quimiorresistente M-14 e SK-Mel-19, mas não eram tóxicas para os melanócitos normais. Destes dez compostos, quatro eram benzimidazóis – mebendazol, albendazol, fenbendazol e oxibendazol – e desses quatro compostos, o MBZ foi selecionado para uma análise mais detalhada com base em sua relativa falta de toxicidade e farmacocinética bem caracterizada. Mostrou-se que o MBZ induz a apoptose dependendo da dose em ambas as linhagens celulares com um IC50 médio de 0,32 μM, enquanto o equivalente para a linhagem celular não-cancerosa de melanócitos foi IC50 de 1,9 μM. O MBZ também teve o maior efeito inibitório contra as células de melanoma dos quatro benzimidazóis testados.

Subsequentemente, demonstrou-se que o MBZ inibe o crescimento de xenoenxerto de melanoma humano em ratos nus fêmea atímicos alimentados com 1 mg ou 2 mg de MBZ oral em dias alternados [18]. O crescimento tumoral foi reduzido em 83% para a dose de 1 mg e 77% para a dose de 2 mg em comparação com os controles. Isto foi comparável à atividade inibidora de crescimento de 100 mg/kg de temozolomida (TMZ) em injecção intraperitoneal durante 5 dias, utilizada como um controle positivo, uma vez que representa uma opção bem caracterizada para o tratamento do melanoma. Estes resultados mostraram que o MBZ de forma oral produziu respostas equivalentes a altas doses de TMZ, mas sem efeitos colaterais observados.

A atividade do MBZ em glioblastoma multiforme (GBM) foi descoberta acidentalmente em 2011 por pesquisadores, que observaram que os xenoenxertos de GBM estavam falhando após modelos de ratos serem alimentados com albendazol para combater uma série de infecções por oxiúro [19]. Investigações posteriores mostraram que tanto albendazol como MBZ induziram apoptose em duas linhagens celulares de GBM in vitro e in vivo. O IC50 in vitro de MBZ foi 0,24 μM na linhagem de glioma de rato GL261 e 0,1 μM no GBM 060919 humano. Os resultados in vivo mostraram que o tratamento com MBZ de forma oral prolongou significativamente a sobrevivência média em até 63% em modelos de rato isogênico e xenoenxerto ortotópico com glioma.

Um rastreio de compostos procurando por actividade contra linhagens celulares de câncer de cólon também identificaram o MBZ como uma molécula candidata no trabalho de Nygren e colegas [20]. Os autores se propuseram a rastrear 1600 drogas existentes para atividade contra duas linhagens celulares de câncer de cólon bem estabelecidas (HCT 116 e RKO) e encontraram 64 medicamentos candidatos, incluindo um grupo de benzimidazóis (albendazol, mebendazol, oxibendazol e fenbendazol). Destes, uma análise mais aprofundada foi realizada em MBZ e albendazole porque, nas palavras dos autores, “eles são produtos farmacêuticos registrados para uso clínico em humanos, assim facilmente acessíveis para testes clínicos”.

Atividade específica de diagnóstico foi avaliada usando dados z-score do NCI-60, que mostrou alto nível de atividade contra painéis de linhagens celulares de leucemia, câncer de cólon, SNC e melanoma, com menor atividade em linhagens de mama, ovário, rins e CPCNP. Deve-se notar que o painel de leucemia teve o mais alto nível de sensibilidade ao MBZ, um achado que não foi mais investigado até o momento. No painel de câncer de cólon, 80% das linhagens celulares foram sensíveis a MBZ. Tratamento detalhado in vitro contra cinco linhas celulares de câncer de cólon (HCT 116, RKO, HT29, HT-8 e SW626), mostrou que todas exibiram IC50 <5 μM, enquanto que a droga foi largamente inativa nas linhagens celulares não malignas.

Alguns trabalhos sobre a eficácia in vitro contra a linhagem celular (SKBr-3) de câncer de mama quimiorresistente foram realizados por Coyne e colaboradores em 2013 [21]. A gama de benzimidazóis, incluindo o MBZ e o albendazol, foi testada e descobriu-se que causam uma parada significativa no crescimento e apoptose, com flubendazol e MBZ apresentando o mais alto nível de atividade citotóxica. MBZ reduziu a sobrevivência celular em 63,1% em uma dose de 0,5 μM.

Finalmente, Schmit mostrou que uma série de benzimidazóis, incluindo o MBZ, possui atividade antineoplásica contra a linhagem celular de osteossarcoma canino DS 17 in vitro [22]. O osteossarcoma canino é um excelente modelo animal da doença humana. Os resultados obtidos mostraram que o MBZ induziu a paragem do ciclo celular e apoptose em doses de MBZ que são clinicamente alcançáveis com a dosagem oral.

Dados humanos em câncer

Nenhum teste clínico de MBZ como tratamento de câncer foi concluído até o momento. No entanto, existem dois relatos de casos bem documentados na literatura em favor de reaproveitar MBZ como uma terapia anti-câncer.

Em 2011, um caso de controle de tumor a longo prazo em câncer adrenocortical metastático foi publicado [23]. O câncer adrenocortical é uma malignidade relativamente rara, com poucas opções de tratamento no caso de doença não operável. O paciente apresentou progressão da doença apesar de múltiplos protocolos quimioterápicos e várias rodadas de cirurgia. Depois que todas as outras opções de tratamento foram esgotadas, o paciente descobriu a evidência pré-clínica da ação do MBZ contra o câncer adrenocortical via Pubmed e encaminhou a informação para os clínicos, que concordaram em usá-la com base nessas evidências e na relativamente baixa toxicidade do tratamento. A monoterapia começou com MBZ com uma dose anti-helmíntica típica de 100 mg duas vezes por dia. O paciente apresentou alguma regressão nas lesões metastáticas e, em geral, a doença permaneceu estável por 19 meses em monoterapia com MBZ, tolerando o tratamento sem efeitos colaterais e sua qualidade de vida retornou à sua linha de base antes de sua cirurgia inicial. No entanto, 24 meses após o início da administração oral de MBZ, um exame mostrou progressão da doença, everolimo foi adicionado ao MBZ, mas sem benefício adicional no controle da doença.

Um caso de câncer de cólon tratado com MBZ foi descrito por Peter Nygren e Rolf Larsson em 2013 [24]. Um paciente de 74 anos de idade sofrendo de câncer de cólon metastático progressivo havia sido tratado primeiro com capecitabina, oxaliplatina, e bevacizumab, e depois por capecitabina e irinotecano em face da progressão da doença, e que não tinha opções de tratamento padrão disponíveis foi iniciado em uma dose oral de MBZ de 100 mg duas vezes por dia. O MBZ foi selecionado com base no trabalho pré-clínico anterior do autor com o MBZ [20]. Após seis semanas de monoterapia, a avaliação radiológica mostrou uma remissão quase completa das lesões metastáticas nos pulmões e nos gânglios linfáticos e uma boa remissão parcial no fígado. No entanto, o doente apresentou enzimas hepáticas elevadas (AST e ALT), pelo que a MBZ foi temporariamente interrompida e, em seguida, iniciada com metade da dose, sem que o doente relatasse efeitos adversos. As enzimas hepáticas normalizaram e uma rodada subsequente de tomografia computadorizada confirmou a resposta inicial da doença. Após cessar o tratamento por aproximadamente três meses, o paciente desenvolveu metástases cerebrais que foram tratadas com radioterapia, seguidas por evidências de doença nos gânglios linfáticos. O tratamento com MBZ não foi reiniciado após a descoberta das metástases cerebrais ou em subsequente progressão da doença. Outros cinco pacientes foram tratados, com um menor remissão [comunicação privada de Peter Nygren].

Testes clínicos

Existem atualmente dois testes clínicos de MBZ em câncer, ambos para tumores cerebrais.

Um deles é um estudo aberto de Fase I, no John Hopkins Hospital, de MBZ em pacientes com glioma de alto grau recém-diagnosticados recebendo temozolomida ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01729260 ). Os doentes recrutados para o teste são tratados num ciclo de 28 dias de comprimidos de 500 mg de MBZ, três vezes por dia. O objetivo principal é determinar a dose máxima tolerada de MBZ com temozolomida. Um objetivo secundário é determinar se o MBZ com o atual padrão de cuidados pode retardar a progressão do tumor. A conclusão do estudo está prevista para setembro de 2020 (no momento desta edição em junho de 2019).

O outro ensaio clínico está no Centro Médico Infantil Cohen de Nova York em pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau ( http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862 ). Este é um estudo piloto de Fase I e II de MBZ em combinação com vincristina, carboplatina e temozolomida. O design do estudo é não-randomizado e aberto, com comparação entre cuidados padrões e cuidados padrões mais MBZ. A dose de MBZ é de 100 mg duas vezes ao dia durante as 70 semanas de tratamento. O objetivo principal da fase I do ensaio é determinar se a dose padrão de 100 mg de MBZ duas vezes ao dia é “bem tolerada” quando usada em combinação com o regime atual de três medicamentos. No final da Fase I, será oferecida a participantes em potencial a chance de receber o MBZ mais as três drogas por 70 semanas, ou se inscrever como parte do grupo de controle que recebe somente o regime de três drogas. Para a Fase II do estudo, as variáveis de interesse são não-progressão e sobrevivência-geral. O estudo está atualmente recrutando participantes (junho de 2019).

Mecanismo de ação

A ação antiparasitária do MBZ é devida à sua ação como um agente disruptor de microtúbulos, atuando para prevenir a polimerização de tubulinas no intestino de helmintos, fazendo com que os parasitas morram [25]. Tubulinas são vitais para a divisão celular e são, portanto, um alvo de câncer para várias drogas de quimioterapia amplamente utilizadas, incluindo paclitaxel, colchicina e vincristina. MBZ, como com os outros benzimidazóis, liga-se ao domínio de ligação à colchicina das tubulinas [26]. A inibição da polimerização de tubulinas pelo MBZ foi confirmada in vitro em um modelo de glioblastoma [19] e em um modelo de melanoma [17]. O último trabalho sugeriu que a resposta apoptótica à ruptura dos microtúbulos é mediada pela fosforilação de Bcl-2. Trabalhos subseqüentes sobre melanoma confirmaram este resultado, e ainda mostraram que MBZ diminuiu os níveis de inibidor da proteína de apoptose ligado ao cromossomo X, mas até hoje isto não foi confirmado em linhagens celulares não-melanoma.

Embora existam relatos raros de alopecia, urticária, erupção cutânea, transtornos gastrointestinais, leucopenia e neutropenia reversíveis em alguns pacientes tratados com alta dose de MBZ, todos os efeitos adversos associados a outros agentes de ruptura de microtúbulos, não parece haver relatos de neuropatia periférica, que é comumente considerada um efeito adverso clássico de agentes disruptores dos microtúbulos, incluindo os taxanos e os alcaloides da vinca [27]. Embora isso possa sugerir que a ação do MBZ é independente da ruptura dos microtúbulos, também pode estar relacionado ao fato de que o MBZ atua via domínio de ligação à colchicina, e que, como a colchicina, há pouco efeito em termos de dor neuropática [28]. Naturalmente, também é possível que a atividade anticancerígena do MBZ seja mediada por alvos moleculares adicionais que ainda não foram elucidados.

O MBZ parece ser eficaz através de vias independentes e dependentes de p53. Por exemplo, em linhagens celulares de câncer de pulmão, verificou-se que o tratamento com MBZ causou estabilização pós-traducional de p53 e a expressão a jusante de p21 e MDM2 [14]. Em células de câncer de pulmão p53-null a exposição a MBZ causou acúmulo de citocromo c, ativação de caspase-9 e caspase-8 e clivagem de PARP e procaspase-3. Esta independência do estado de p53 é também evidente na análise de células de melanoma, em que as linhagens celulares p53 de tipo selvagem e mutantes eram sensíveis a MBZ [17].

Existem evidências conflitantes sobre o efeito que o MBZ tem em neovascularização tumoral, com alguns relatos encontrando evidências de que ele tem um efeito anti-angiogênico e outros não encontrando nenhum.

No primeiro trabalho sobre a atividade anti-câncer do MBZ, Mukhopadhyay e colegas relataram um efeito anti-angiogênico em modelos de xenoenxerto de câncer de pulmão humano [14]. No entanto, a análise in vivo de modelos de câncer adrenocortical não conseguiu detectar qualquer atividade anti-angiogênica em comparação com controles [16]. Algum suporte para uma ação anti-angiogênica vem de um estudo in silico, que indicou que o MBZ inibe a ação do VEGFR-2 por ligação a ele, uma descoberta validada in vitro usando um ensaio funcional de angiogênese baseado em células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC) [29]. É digno de nota que a droga relacionada albendazol mostrou propriedades anti-angiogênicas em um modelo de câncer de ovário e em linhagens celulares resistentes a drogas [30, 31], sugerindo que uma ação anti-angiogênica pode ser comum em vários benzimidazóis.

Até o momento, o efeito de MBZ ou outro benzimidazol sobre a resposta imune no câncer não foi investigado, embora haja alguma evidência de que o albendazol tenha sinergizado para estimular a resposta imune celular em ratos tratados para equinococose alveolar com o agente imunoterapêutico lipossomal muramyl tripeptídeo fosfatidiletanolamina ( L-MTP-PE) utilizado no tratamento do osteossarcoma [32]. Há também evidências crescentes de que os agentes disruptores de microtúbulos existentes usados em doses baixas ou metronômicas, incluindo os taxanos e os alcalóides de vinca, exercem uma ação imunomoduladora positiva que pode ajudar a reverter o efeito imunossupressor do câncer [33-36]. Podemos especular, mecanisticamente, que parte dessa ação imunomoduladora está relacionada à dinâmica dos microtúbulos. Portanto, pode haver um efeito semelhante com o MBZ e outros benzimidazóis, e isso também pode ser um fator nos efeitos anti-câncer dessas drogas.

Nossa posição – Próximos passos

Com base nas evidências resumidas na Tabela 1, nossa alegação é de que ensaios clínicos em seres humanos com mebendazol em uma variedade de tipos de câncer são necessários. A farmacocinética conhecida, a toxicidade relativamente baixa (mesmo com protocolos estendidos de altas doses), baixo custo e forte evidência pré-clínica fazem deste um candidato ideal para a reutilização. Atualmente, existem apenas dois ensaios clínicos de fase inicial em andamento, ambos em glioma. Além desses, as evidências sugerem que os tipos de câncer candidatos a serem testados em humanos incluem: melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer adrenocortical, e câncer de cólon.

Tabela 1.

Um resumo de evidências pré-clínicas por tipo de câncer.

Tipo de câncer In Vitro In Vivo Estudo de caso/Teste clínico
Adrenocortical [] [] []
Breast []
Colon [] [] []
Glioma [] [] NCT01729260NCT01837862
Leukaemia []
Lung [] []
Melanoma [] []
Osteosarcoma []
Ovary []

Outros tipos de câncer, que devem ser investigados em estudos com animais, incluem: câncer de mama, leucemia e osteossarcoma.

Tal como acontece com outros agentes anti-câncer, é mais provável que o MBZ seja mais eficaz em combinação com outras drogas ou modalidades de tratamento. Deve-se notar que os dois primeiros ensaios clínicos estão usando MBZ em um tratamento com padrão de cuidado atual em glioma, que, neste caso, significa um protocolo de combinação com outras drogas, principalmente temozolomida. Dado o mecanismo putativo primário de ação – ruptura dos microtúbulos – há vários agentes adicionais que necessitam de investigação para sinergia com o MBZ, alguns dos quais estão listados no Apêndice.

Outras opções

Finalmente, a eficácia melhorada pode também ser possível através de melhorias na biodisponibilidade do MBZ. Como mencionado anteriormente, há evidências de que a combinação de MBZ com cimetidina aumenta os níveis plasmáticos de MBZ [12], melhorando potencialmente o efeito terapêutico. Um meio alternativo de aumentar a biodisponibilidade é através do encapsulamento lipossomal do MBZ. Embora essa abordagem não tenha sido explorada em um contexto oncológico, alguns trabalhos nessa área foram feitos para melhorar a ação antiparasitária do MBZ e de outros benzimidazóis anti-helmínticos, incluindo um artigo que explorou o efeito combinado de um benzimidazol lipossomal (albendazol) e cimetidina e relataram um aumento muito significativo no efeito terapêutico (incluindo uma redução de 75-94% na biomassa dos cistos hidáticos e um aumento significativo no tempo de sobrevivência) em um modelo animal [37]. É possível que uma abordagem semelhante possa produzir melhorias no efeito anti-câncer do MBZ.

Novos Protocolos

Adicionando o MBZ aos existentes protocolos de padrão de cuidados, como os dois primeiros testes clínicos fizeram, oferece uma oportunidade para testar se há melhorias incrementais nos resultados em comparação com o padrão de cuidados sozinho. No entanto, devemos também procurar oportunidades para criar novos protocolos que combinem o MBZ com outros medicamentos reaproveitados com baixa toxicidade e potencial atividade anticâncer semelhante. A intenção é criar novas opções de tratamento que sejam multi-alvo e que apresentem risco mínimo de toxicidade. Por necessidade, dado nosso atual estado de conhecimento, as combinações propostas no material suplementar são especulativas e informadas principalmente por considerações mecanicistas e dados pré-clínicos. Estudos pré-clínicos adicionais são necessários, mas, dada a urgência das necessidades não satisfeitas de pacientes e a baixa toxicidade das combinações propostas, pode-se argumentar que pequenos testes com pacientes ou mesmo uso sem indicação aprovada podem ser justificados.

Conclusão

A evidência para um efeito anti-câncer do tratamento com mebendazol vem de in vitro, in vivo, in silico e dados humanos. Mecanisticamente, a ação dos microtúbulos é bem caracterizada em laboratório e fornece uma justificativa similar a algumas das principais classes de medicamentos quimioterápicos clássicos, como os taxanos e os alcaloides da vinca. Com farmacocinética bem estabelecida e um excelente perfil de toxicidade, este agente de baixo custo é um forte candidato a reaproveitamento de drogas como um tratamento oncológico, tanto em combinação com os tratamentos padrão existentes como ao lado de outros agentes candidatos a reaproveitamento em vários tipos específicos de câncer. Nós delineamos várias dessas combinações de múltiplas drogas na esperança de que os médicos possam agir com base nessas informações para iniciar testes clínicos com urgência.

Tabela A1.

Combinações de drogas com MBZ propostas para indicações específicas.

Doença Alvos Combinação de drogas
Malignant Melanoma Microtubule disruption, inhibition of autophagy, anti-angiogenic and immunomodulation Hydroxychloroquine (NCT00962845) Diclofenac or Celecoxib [] Oral cyclophosphamide []
NSCLC Microtubule disruption, AMPK/mTOR, Hedgehog signalling, COX-2 inhibition Metformin (NCT01997775)Itraconazole [] Diclofenac or Celecoxib (NCT00520845)
Adrenocortical Carcinoma Microtubule disruption, anti-angiogenic, Hedgehog signalling Itraconazole Oral cyclophosphamide []
Glioblastoma Multiforme Inhibition of autophagy, microtubule disruption, Hedgehog pathway inhibition, anti-angiogenic Hydroxychloroquine (NCT00224978) Itraconazole
Colorectal Carcinoma Microtubule disruption, AMPK/mTOR, immunomodulation, anti-histamine, COX-2 Metformin (NCT01941953)Cimetidine [] Diclofenac Oral vinorelbine []
Osteosarcoma/ Soft-tissue Sarcoma Microtubule disruption, AMPK/mTOR, IGF-I, Hedgehog pathway inhibition, tumour vascularity, anti-angiogenic Metformin Itraconazole Losartan Oral cyclophosphamide []
Acute Myeloid Leukaemia Microtubule disruption, induction of apoptosis Albendazole or oral vinorelbine [] Diclofenac
Breast Cancer (ER+ invasive ductal carcinoma) Microtubule disruption, AMPK/mTOR, anti-angiogenic Metformin (NCT01929811) Oral cyclophosphamide and/or oral vinorelbine (NCT00954135)
Ovarian Carcinoma Ovarian Carcinoma Metformin (NCT02050009)Itraconazole Diclofenac (NCT01124435)

Note-se que as referências a ensaios clínicos ou artigos publicados são indicativos de testes ou relatos de casos em que a droga (ou análogo) foi utilizado para a indicação específica.

Agradecimentos

Peter Nygren, Gregory Riggins e Gary Gallia.

Apêndice

Introdução

Os seguintes medicamentos necessitam uma investigação mais aprofundada em combinação com o mebendazol (MBZ), tanto em estudos pré-clínicos como potencialmente em testes clínicos. Estas combinações listadas na Tabela A1 foram selecionadas com base na experiência pré-clínica e clínica existente em cada uma das indicações. Em alguns casos, essas combinações replicam os protocolos existentes atualmente sendo testados clinicamente, mas substituem as drogas conhecidas e reaproveitadas por agentes mais novos e/ou mais tóxicos que estão sendo investigados atualmente. Todas essas combinações propostas devem exibir toxicidade relativamente baixa e usar agentes de baixo custo e geralmente disponíveis.

Agentes de prioridade mais alta

Os agentes listados abaixo têm um alto grau de evidência clínica de eficácia e estão atualmente em uso clínico em oncologia ou estão atualmente sendo investigados em testes clínicos. Eles foram selecionados como agentes potenciais para serem usados em combinação com o MBZ. Observe que esses medicamentos não estão listados em ordem de prioridade.

  • Metformina: Existem evidências pré-clínicas de que a metformina potencializa a ação de drogas disruptoras de microtúbulos existentes em uma variedade de tipos de câncer, incluindo câncer endometrial e sarcomas pediátricos [1-3]. Dada a baixa toxicidade da metformina e seu potencial como agente anticancerígeno, a combinação com o MBZ deve ser explorada, tanto em modelos animais como potencialmente em pequenos ensaios clínicos.
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  • Quimioterapia Metronômica: Embora exista interesse intenso na área de quimioterapia metronômica usando taxanos ou alcaloides da vinca, o progresso foi restrito devido à falta de formulações orais de muitas dessas drogas, com exceção da vinorelbina oral. Quando drogas existentes que visam microtúbulos e não possuem fórmula oral são usadas em ambientes metronômicos, é normalmente como uma infusão semanal em combinação com a dosagem diária de ciclofosfamida oral ou capecitabina. Um número de testes clínicos usando vinorelbina oral relataram baixa toxicidade e evidência de benefício clínico em cânceres avançados [4, 5]. O MBZ também oferece a possibilidade de explorar dosagem oral diária de um agente de ruptura de microtúbulos em combinacão com drogas de quimioterapia oral de baixa dose e outros agentes utilizados nesses protocolos (por exemplo, celecoxib ou outros anti-inflamatórios). É teorizado que um dos principais métodos de ação da quimioterapia metronômica é através da inibição da neoangiogênese, e que a fuga do controle angiogênico está associada à falha do tratamento. A adição de MBZ com protocolos metronômicos existentes pode aumentar o efeito antiangiogênico do tratamento e prolongar o benefício terapêutico.
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  • Taxanos ou Alcaloides de Vinca: Combinações de agentes visadores de microtúbulos, por exemplo, paclitaxel ou docetaxel e vinorelbina, atuam sinergicamente, e há numerosos testes explorando múltiplas combinações de diferentes agentes de microtúbulos [6]. Evidências pré-clínicas mostram que o benzimidazol flubendazol é sinergético com vincristina e vinblastina in vitro e in vivo [7]. Dado que o MBZ tem uma toxicidade tão baixa em comparação com muitos agentes de microtúbulos existentes, a terapia de combinação de MBZ com taxanos ou drogas alcalóides de vinca pareceria um caminho promissor para explorar em testes em humanos. Uma perspectiva é combinar o MBZ com a vinorelbina oral, oferecendo a perspectiva de drogas disruptivas de microtúbulos orais duplas, com baixa toxicidade, tanto na dosagem padrão de vinorelbina quanto na dosagem metronômica de ambos os agentes.
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  • Albendazol ou outro benzimidazol: Há evidências de que os diferentes benzimidazóis variam em seus alvos moleculares e que combiná-los pode melhorar a eficácia e reduzir os riscos de resistência adquirida. Embora esta abordagem não tenha sido explorada em um cenário de câncer, há evidências pré-clínicas e clínicas de que a combinação de MBZ e albendazol é um tratamento mais eficaz em certas condições parasíticas difíceis de tratar [8, 9]. Existem também algumas evidências in vitro e in vivo em que o albendazol exerce uma ação anti-angiogênica regulando negativamente o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um efeito mediado pela inibição do fator indutível de hipóxia tumoral (HIF-1α) [10]. Como o HIF-1α está implicado na resistência a múltiplas drogas no câncer, a combinação de MBZ e albendazol justifica uma investigação mais aprofundada em tumores resistentes a drogas.
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  • Itraconazol: A droga antifúngica itraconazol mostrou alguma evidência de atividade anticancerígena, possivelmente por ação anti-angiogênica e inibição da via de sinalização de Hedgehog [11, 12]. Atualmente está sendo investigado em vários testes clínicos, principalmente em câncer de próstata metastático (por exemplo, www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00887458 ). Um estudo de Fase II recentemente concluído em carcinoma basocelular mostrou que em oito pacientes previamente não tratados com múltiplos tumores, quatro apresentaram resposta parcial e quatro apresentaram doença estável. Em contraste, os pacientes previamente tratados com vismodegib não apresentaram alterações significativas na proliferação ou tamanho do tumor [13]. Existem evidências laboratoriais de que a inibição de Hedgehog pode reverter a resistência à quimioterapia com taxano em uma variedade de linhagens de celulares, incluindo câncer de ovário [14] e prostático [15]. Há evidências específicas de que o próprio itraconazol é capaz de reverter a resistência a múltiplas drogas em células HeLa resistentes, pelo menos in vitro, em doses alcançáveis em humanos [16].
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  • Cimetidina: A cimetidina, antagonista do receptor H2, usada principalmente no tratamento de úlceras pépticas e pirose, demonstrou atividade antineoplásica in vitro e in vivo em vários tipos de células e modelos animais, com vários métodos de ação possíveis [17], incluindo impacto favorável no sistema imunológico. Uma recente revisão Cochrane sugeriu que havia uma tendência para melhores resultados de sobrevivência quando a cimetidina é usada como tratamento perioperatório e/ou adjuvante para o câncer colorretal em estágio inicial [18]. Como foi mencionado anteriormente, há também evidências de que a cimetidina pode aumentar os níveis plasmáticos de MBZ [19]. Uma combinação de cimetidina e MBZ seria, portanto, de interesse, particularmente no câncer colorretal, onde há evidências humanas de que cada agente tem alguma atividade anticâncer.
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  • Diclofenaco: O antiinflamatório não esteroidal (AINE) é um analgésico antiinflamatório comumente usado com atividade conhecida como inibidor de COX-2, e está disponível na forma tópica e oral. Embora existam evidências de que o diclofenaco no perioperatório ou no intraoperatório possa estar associado a menor risco de recorrência de câncer ou metástases após a cirurgia [20], existem também investigações ativas do seu papel anticancerígeno direto. Em particular, o diclofenaco demonstrou atividade pré-clínica em uma variedade de tipos de câncer, com evidência in vivo de melanoma [21] e câncer de ovário [22] em particular. Clinicamente, o diclofenaco tem sido usado no tratamento de tumores desmoides recorrentes ou agressivos, incluindo casos em que o diclofenaco foi combinado com a droga que atinge microtúbulos vinblastina [23]. O celecoxib, outro inibidor da COX-2, também tem sido usado em combinação com paclitaxel metronomicamente dosado em melanoma metastático e mostrou alguma evidência de atividade clínica [24]. Dada a evidência pré-clínica da atividade de MBZ contra melanoma e câncer de ovário e a evidência semelhante para o diclofenaco, testes em humanos em fase precoce com um tratamento combinado seriam necessários.
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  • Cloroquina / Hidroxicloroquina: Os medicamentos antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina estão sob investigação ativa em uma série de testes clínicos para câncer em combinação com radioterapia e / ou ao lado de esquemas quimioterápicos existentes. O mecanismo de ação putativo da cloroquina é que ela atua como um inibidor da autofagia, agindo, portanto, para restringir a capacidade das células cancerosas de se moverem para um estado autofágico de tal forma que se movam para apoptose em resposta a estresses celulares iniciados pela quimioterapia ou radioterapia. ]. Um enfoque particular de muitas pesquisas pré-clínicas e clínicas com cloroquina e hidroxicloroquina está no glioblastoma, com resultados iniciais de um pequeno teste clínico mostrando uma tendência a sobrevivência geral mais longa, embora o resultado da pequena amostra não seja estatisticamente significativo [26] . A justificativa para uma combinação de MBZ e cloroquina/hidroxicloroquina é mais forte para aquelas indicações onde o nível de evidência para cada agente é mais forte, isto é, glioblastoma e melanoma, e, portanto, ensaios em humanos nesses tipos de câncer são necessários.
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  • Claritromicina: Um antibiótico macrolídeo bem estabelecido, a claritromicina tem sido usada em um cenário oncológico para a erradicação da infecção por Helicobacter pylori ou como um tratamento para infecção micobacteriana associada ao tratamento. Também foi usado em terapia combinada com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de mieloma múltiplo [27] ou como monoterapia para linfoma de células B [28]. Um mecanismo de ação que está sendo explorado ativamente em relação aos efeitos anticancerígenos da claritromicina é uma ação sugerida como um inibidor da autofagia [29]. O papel da autofagia no câncer é complexo, mas há evidências de que a inibição da autofagia em tumores estabelecidos anula um mecanismo chave de sobrevivência utilizado pelas células cancerosas para se proteger de uma série de tratamentos contra o câncer, incluindo quimioterapia, radioterapia e terapias direcionadas. 30]. Há uma série de testes clínicos combinando o inibidor de autofagia cloroquina com uma gama de drogas quimioterápicas, incluindo desreguladores de microtúbulos, em diferentes tipos de câncer. A combinação de MBZ e claritromicina refletiria a estratégia subjacente de alguns desses testes existentes, mas usando agentes de baixo custo e baixa toxicidade. Esta seria uma abordagem mais garantida nos gliomas, onde foi demonstrado que a inibição da autofagia com cloroquina, além do tratamento padrão, melhorou a sobrevivência [26].

Outros agentes

Os medicamentos listados abaixo também podem ser adequados para tratamentos combinados com MBZ e outros agentes, no entanto, a evidência não é tão forte e, portanto, essa lista deve ser vista como mais especulativa.

2-Metoxiestradiol (2Me): Um metabólito natural do estradiol, 2Me demonstrou atividade anticâncer promissora em vários testes clínicos e está atualmente sendo desenvolvido como uma droga sob o nome comercial de Panzem (EntreMed Inc), com testes em andamento em uma variedade de tumores sólidos. Os métodos de ação propostos incluem anti-angiogênese, supressão da dinâmica dos microtúbulos e inibição da proliferação [31]. Houve inúmeros estudos in vitro e in vivo avaliando a ação sinérgica do 2Me com outras drogas direcionadas aos microtúbulos, incluindo um estudo recente que avaliou a combinação de 2Me e albendazol em um modelo de câncer colorretal de xenoenxerto e relatou uma melhora significativa no tempo de sobrevivência [32].

Losartan: O antagonista do receptor da angiotensina II, losartan, usado principalmente para tratar a hipertensão, está atualmente sendo investigado como um possível tratamento antineoplásico, principalmente por seu papel na contra-ação da redução da perfusão vascular causada por estresse físico na massa tumoral [33]. O papel direto da angiotensina II na progressão do câncer, particularmente com relação à supra-regulação da angiogênese, também está sendo investigado e, portanto, losartan também pode ter um efeito anticancerígeno através de sua função primária como um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA). A hipoxia tumoral e a falta de perfusão vascular são frequentemente causas de falha do tratamento em quimioterapia e, portanto, também podem ocorrer com o tratamento com MBZ. Portanto, um tratamento de combinação de losartan e MBZ, particularmente em tumores sólidos, como osteossarcoma, seria de interesse.

Omega 3 PUFAs: Há evidências pré-clínicas de que os ácidos graxos ômega 3: ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA) podem ter efeitos quimiossensibilizantes em uma variedade de tipos de células cancerígenas e para uma gama de drogas quimioterápicas padrão [35]. Há também evidências clínicas limitadas de que a suplementação oral com EPA/DHA pode melhorar os resultados em câncer colorretal e em câncer de pulmão de células não pequenas avançado [36, 37]. Dada esta sensibilização de tumores para quimioterapias, e a melhoria conhecida na biodisponibilidade de MBZ quando tomado com uma refeição gordurosa [38], a combinação de EPA/DHA e MBZ também deve ser explorada.

Contribuições de autores

Autor principal: Pan Pantziarka. Autores contribuintes: Gauthier Bouche, Lydie Meheus, Vidula Sukhatme e Vikas P. Sukhatme. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Interesses competitivos

Os autores declaram não ter interesses conflitantes. Todos os autores estão associados a organizações sem fins lucrativos que buscam reaproveitar drogas para tratamentos oncológicos.

Referências

1. Ammann RW, et al. Long-term mebendazole therapy may be parasitocidal in alveolar echinococcosis. J Hepatol. 1998;29(6):994–8. doi: 10.1016/S0168-8278(98)80129-3.[PubMed] [CrossRef[]
2. Rausch RL, et al. Consequences of continuous mebendazole therapy in alveolar hydatid disease–with a summary of a ten-year clinical trial. Ann Trop Med Parasitol. 1986;80(4):403–19. [PubMed[]
3. Janssen Vermox – Product monograph. 2013.
4. Reuter S, et al. Benzimidazoles in the treatment of alveolar echinococcosis: a comparative study and review of the literature. J Antimicrob Chemother. 2000;46(3):451–6. doi: 10.1093/jac/46.3.451. [PubMed] [CrossRef[]
5. Münst GJ, Karlaganis G, Bircher J. Plasma concentrations of mebendazole during treatment of echinococcosis: preliminary results. Eur J Clin Pharmacol. 1980;17(5):375–8. doi: 10.1007/BF00558451. [PubMed] [CrossRef[]
6. Braithwaite PA, et al. Clinical pharmacokinetics of high dose mebendazole in patients treated for cystic hydatid disease. Eur J Clin Pharmacol. 1982;22(2):161–9. doi: 10.1007/BF00542462. [PubMed] [CrossRef[]
7. Dawson M, Watson TR. The effect of dose form on the bioavailability of mebendazole in man. Br J Clin Pharmacol. 1985;19(1):87–90. doi: 10.1111/j.1365-2125.1985.tb02617.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
8. Shcherbakov AM, Lur’e AA. Clinical trial of the possibility of increasing the bioavailability of mebendazole using sunflower oil in echinococcosis. Med Parazitol (Mosk) 1989;3:46–9. [PubMed[]
9. Liu C, et al. Enhanced bioavailability and cysticidal effect of three mebendazole-oil preparations in mice infected with secondary cysts of Echinococcus granulosus. Parasitol Res. 2012;111(3):1205–11. doi: 10.1007/s00436-012-2954-2. [PubMed] [CrossRef[]
10. García-Rodriguez JJ, et al. Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity. Int J Pharm. 2011;403(1–2):23–8. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.10.002. [PubMed] [CrossRef[]
11. Chiba Y, et al. Improvement of dissolution and bioavailability for mebendazole, an agent for human echinococcosis, by preparing solid dispersion with polyethylene glycol. Cheml Pharm Bull. 1991;39(8):2158–60. doi: 10.1248/cpb.39.2158. [PubMed] [CrossRef[]
12. Bekhti a, Pirotte J. Cimetidine increases serum mebendazole concentrations. Implications for treatment of hepatic hydatid cysts. Br J Clin Pharmacol. 1987;24(3):390–2. doi: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03186.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef[]
13. Deva S, Jameson M. Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer. Cochrane Database Sys Rev. 2012;8(8):CD007814. [PubMed[]
14. Mukhopadhyay T, et al. Mebendazole elicits a potent antitumor effect on human cancer cell lines both in vitro and in vivoClin Cancer Res. 2002;8(9):2963–9. [PubMed[]
15. Sasaki J, et al. The anthelmintic drug mebendazole induces mitotic arrest and apoptosis by depolymerizing tubulin in non-small cell lung cancer cells. Mol Cancer Ther. 2002;1(13):1201–9. [PubMed[]
16. Martarelli D, et al. Mebendazole inhibits growth of human adrenocortical carcinoma cell lines implanted in nude mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2008;61(5):809–17. doi: 10.1007/s00280-007-0538-0. [PubMed] [CrossRef[]
17. Doudican N, et al. Mebendazole induces apoptosis via Bcl-2 inactivation in chemoresistant melanoma cells. Mol Cancer Res. 2008;6(8):1308–15. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-07-2159. [PubMed] [CrossRef[]
18. Doudican NA, et al. XIAP downregulation accompanies mebendazole growth inhibition in melanoma xenografts. Anticancer Drugs. 2013;24(2):181–8. doi: 10.1097/CAD.0b013e32835a43f1. [PubMed] [CrossRef[]
19. Bai R, et al. Antiparasitic mebendazole shows survival benefit in 2 preclinical models of glioblastoma multiforme. Neuro Oncol. 2011;13(9):974–82. doi: 10.1093/neuonc/nor077. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
20. Nygren P, et al. Repositioning of the anthelmintic drug mebendazole for the treatment for colon cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139(12):2133–40. doi: 10.1007/s00432-013-1539-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
21. Coyne CP, Jones T, Bear R. Gemcitabine-(C4-amide)-[anti-HER2/neu] anti-neoplastic cytotoxicty in dual combination with mebendazole against chemotherapeutic-resistant mammary adenocarcinoma. J Clin Exp Oncol. 2013;02(02) doi: 10.4172/2324-9110.1000109. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
22. Schmit JM. Urbana, Illinois: University of Illinois; 2013. In vitro anti-cancer effects of benzimidazoles on the canine osteosarcoma D17 cell line. []
23. Dobrosotskaya IY, et al. Mebendazole monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma. Endocr Prac. 2011;17(3):e59–62. doi: 10.4158/EP10390.CR. [PubMed] [CrossRef[]
24. Nygren P, Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumour remission by the antihelmintic drug mebendazole in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2013;57(3):427–8. [PubMed[]
25. Laclette JP, Guerra G, Zetina C. Inhibition of tubulin polymerization by mebendazole. Biochem Biophys Res Commun. 1980;92(2):417–23. doi: 10.1016/0006-291X(80)90349-6. [PubMed] [CrossRef[]
26. Friedman PA, Platzer EG. Interaction of anthelmintic benzimidazoles with Ascaris suum embryonic tubulin. Biochim Biophys Acta. 1980;630(2):271–8. doi: 10.1016/0304-4165(80)90431-6. [PubMed] [CrossRef[]
27. Argyriou AA, et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Manage Res. 2014;6:135–147. doi: 10.2147/CMAR.S44261. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
28. Cata JP, et al. Clinical and experimental findings in humans and animals with chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Minerva Anestesiol. 2006;72(3):151–69.[PubMed[]
29. Dakshanamurthy S, et al. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method. J Med Chem. 2012;55(15):6832–48. doi: 10.1021/jm300576q. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
30. Pourgholami MH, et al. Potent inhibition of tumoral hypoxia-inducible factor 1alpha by albendazole. BMC Cancer. 2010;10:143. doi: 10.1186/1471-2407-10-143.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
31. Chu SWL, et al. Potent inhibition of tubulin polymerisation and proliferation of paclitaxel-resistant 1A9PTX22 human ovarian cancer cells by albendazole. Anticancer Res. 2009;29(10):3791–6. [PubMed[]
32. Dvoroznáková E, et al. Imunomodulative effect of liposomized muramyltripeptide phosphatidylethanolamine (L-MTP-PE) on mice with alveolar echinococcosis and treated with albendazole. Parasitol Res. 2008;103(4):919–29. doi: 10.1007/s00436-008-1077-2. [PubMed] [CrossRef[]
33. Roselli M, et al. Effects of conventional therapeutic interventions on the number and function of regulatory T cells. Oncoimmunol. 2013;2(10):e27025. doi: 10.4161/onci.27025. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
34. Kaneno R, et al. Chemomodulation of human dendritic cell function by antineoplastic agents in low noncytotoxic concentrations. J Transl Med. 2009;7:58. doi: 10.1186/1479-5876-7-58. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
35. Sevko A, et al. Antitumor effect of paclitaxel is mediated by inhibition of myeloid-derived suppressor cells and chronic inflammation in the spontaneous melanoma model. J Immunol . 2013;190(5):2464–71. doi: 10.4049/jimmunol.1202781. [PMC free article][PubMed] [CrossRef[]
36. Sevko A, et al. Application of paclitaxel in low non-cytotoxic doses supports vaccination with melanoma antigens in normal mice. J Immunotoxicol. 2012;9(3):275–81. doi: 10.3109/1547691X.2012.655343. [PubMed] [CrossRef[]
37. Wen H, et al. Pharmacology and efficacy of liposome-entrapped albendazole in experimental secondary alveolar echinococcosis and effect of co-administration with cimetidine. Parasitology. 1996;113(Pt 2):111–21. doi: 10.1017/S003118200006635X.[PubMed] [CrossRef[]

Referências

1. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin decreases the dose of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types. Cancer Res. 2011;(9):3196–201. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3471.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
2. Hanna RK, et al. Metformin potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell proliferation and modulation of the mTOR pathway. Gynecol Oncol. 2012;125(2):458–69. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.01.009.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
3. Garofalo C, et al. Metformin as an adjuvant drug against pediatric sarcomas: Hypoxia limits therapeutic effects of the drug. PloS One. 2013;8(12):e83832. doi: 10.1371/journal.pone.0083832. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
4. Briasoulis E, et al. Dose selection trial of metronomic oral vinorelbine monotherapy in patients with metastatic cancer: a hellenic cooperative oncology group clinical translational study. BMC Cancer. 2013;13(1):263. doi: 10.1186/1471-2407-13-263.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
5. Cazzaniga ME, et al. Efficacy and safety of the all-oral schedule of metronomic vinorelbine and capecitabine in locally advanced or metastatic breast cancer patients: The phase I-II VICTOR-1 study. Int J Breast Cancer. 2014;2014:769790. doi: 10.1155/2014/769790. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
6. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253–65. doi: 10.1038/nrc1317. [PubMed] [CrossRef[]
7. Spagnuolo PA, et al. The antihelmintic flubendazole inhibits microtubule function through a mechanism distinct from Vinca alkaloids and displays preclinical activity in leukemia and myeloma. Blood. 2010;115(23):4824–33. doi: 10.1182/blood-2009-09-243055. [PubMed] [CrossRef[]
8. Keiser J, et al. Effect of combinations of marketed human anthelmintic drugs against Trichuris muris in vitro and in vivoParasit Vectors. 2012;5(1):292. doi: 10.1186/1756-3305-5-292. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
9. Namwanje H, Kabatereine NB, Olsen A. Efficacy of single and double doses of albendazole and mebendazole alone and in combination in the treatment of Trichuris trichiura in school-age children in Uganda. Tran R Soc Trop Med Hyg. 2011;105(10):586–590. doi: 10.1016/j.trstmh.2011.07.009. [PubMed] [CrossRef[]
10. Pourgholami MH, et al. Potent inhibition of tumoral hypoxia-inducible factor 1alpha by albendazole. BMC Cancer. 2010;10:143. doi: 10.1186/1471-2407-10-143.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
11. Chong CR, et al. Inhibition of angiogenesis by the antifungal drug itraconazole. ACS Chem Biol. 2007;2(4):263–70. doi: 10.1021/cb600362d. [PubMed] [CrossRef[]
12. Antonarakis ES, et al. Repurposing itraconazole as a treatment for advanced prostate cancer: a noncomparative randomized phase II trial in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist. 2013;18(2):163–73. doi: 10.1634/theoncologist.2012-314. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
13. Kim DJ, et al. Open-label, exploratory Phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014;32(8):1–7. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9525. [PubMed] [CrossRef[]
14. Steg AD, et al. Smoothened antagonists reverse taxane resistance in ovarian cancer. Mol Cancer Therap. 2012;11(7):1587–97. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-1058.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
15. Singh S, et al. Chemoresistance in prostate cancer cells is regulated by miRNAs and Hedgehog pathway. PloS One. 2012;7(6):e40021. doi: 10.1371/journal.pone.0040021.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
16. Iida N, et al. Reversal effects of antifungal drugs on multidrug resistance in MDR1-overexpressing HeLa cells. Biol Pharm Bull. 2001;24(9):1032–6. doi: 10.1248/bpb.24.1032. [PubMed] [CrossRef[]
17. Kubecova M, et al. Cimetidine: an anticancer drug? Eur J Pharm Sci. 2011;42(5):439–44. doi: 10.1016/j.ejps.2011.02.004. [PubMed] [CrossRef[]
18. Deva S, Jameson M. Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8(8):CD007814.[PubMed[]
19. Bekhti A, Pirotte J. Cimetidine increases serum mebendazole concentrations. Implications for treatment of hepatic hydatid cysts. Br J Clin Pharmacol. 1987;24(3):390–2. doi: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03186.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef[]
20. Forget P, et al. Intraoperative use of ketorolac or diclofenac is associated with improved disease-free survival and overall survival in conservative breast cancer surgery. Br J Anaesth. 2014:1–6. [PubMed[]
21. Gottfried E, et al. New aspects of an old drug–diclofenac targets MYC and glucose metabolism in tumor cells. PloS One. 2013;8(7):e66987. doi: 10.1371/journal.pone.0066987. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
22. Zerbini LF, et al. Combinatorial effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs and NF-κB inhibitors in ovarian cancer therapy. PloS One. 2011;6(9):e24285. doi: 10.1371/journal.pone.0024285. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
23. Lackner H, et al. Multimodal treatment of children with unresectable or recurrent desmoid tumors: an 11-year longitudinal observational study. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26(8):518–22. doi: 10.1097/01.mph.0000130219.26284.b3. [PubMed] [CrossRef[]
24. Bhatt RS, et al. A phase 2 pilot trial of low-dose, continuous infusion, or “metronomic” paclitaxel and oral celecoxib in patients with metastatic melanoma. Cancer. 2010;116(7):1751–6. doi: 10.1002/cncr.24902. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
25. Carew JS, Kelly KR, Nawrocki ST. Autophagy as a target for cancer therapy: new developments. Cancer Manag Res. 2012;4:357–65. [PMC free article] [PubMed[]
26. Sotelo J, Briceño E, López-Gonzá, lez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006;144(5):337–43. doi: 10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008. [PubMed] [CrossRef[]
27. Niesvizky R, et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood. 2008;111(3):1101–9. doi: 10.1182/blood-2007-05-090258. [PubMed] [CrossRef[]
28. Govi S, et al. Six-month oral clarithromycin regimen is safe and active in extranodal marginal zone B-cell lymphomas: final results of a single-centre phase II trial. Br J Haematol. 2010;150(2):226–9. [PubMed[]
29. Moriya S, et al. Macrolide antibiotics block autophagy flux and sensitize to bortezomib via endoplasmic reticulum stress-mediated CHOP induction in myeloma cells. Int J Oncol. 2013;42(5):1541–50. [PMC free article] [PubMed[]
30. Maes H, et al. Autophagy: shaping the tumor microenvironment and therapeutic response. Trends Mol Med. 2013;19(7):428–46. doi: 10.1016/j.molmed.2013.04.005.[PubMed] [CrossRef[]
31. Sweeney C, et al. A phase II multicenter, randomized, double-blind, safety trial assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of oral capsules in hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6625–33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0440. [PubMed] [CrossRef[]
32. Ehteda A, et al. Combination of albendazole and 2-methoxyestradiol significantly improves the survival of HCT-116 tumor-bearing nude mice. BMC Cancer. 2013;13(1):86. doi: 10.1186/1471-2407-13-86. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
33. Chauhan VP, et al. Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels. Nat Commun. 2013;4:2516. doi: 10.1038/ncomms3516. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
34. Chen X, et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonists inhibit cell proliferation and angiogenesis in breast cancer. Cancer Lett. 2013;328(2):318–24. doi: 10.1016/j.canlet.2012.10.006. [PubMed] [CrossRef[]
35. Hajjaji N, Bougnoux P. Selective sensitization of tumors to chemotherapy by marine-derived lipids: a review. Cancer Treat Rev. 2013;39(5):473–88. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.07.001. [PubMed] [CrossRef[]
36. Cockbain AJ, et al. Anticolorectal cancer activity of the omega-3 polyunsaturated fatty acid eicosapentaenoic acid. Gut . 2014. doi:10.1136/gutjnl-2013-306445. [PubMed] [CrossRef]
37. Murphy RA, et al. Supplementation with fish oil increases first-line chemotherapy efficacy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011;117(16):3774–80. doi: 10.1002/cncr.25933. [PubMed] [CrossRef[]
38. Janssen Vermox – Product monograph. 2013 []
39. Borne E, et al. Oral metronomic cyclophosphamide in elderly with metastatic melanoma. Invest New Drugs. 2010;28(5):684–9. [PubMed[]
40. Rudin CM, et al. Phase 2 study of pemetrexed and itraconazole as second-line therapy for metastatic nonsquamousnon-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013;8(5):619–23. [PMC free article] [PubMed[]
41. Ferrero A, et al. Metronomic chemotherapy may be active in heavily pre-treated patients with metastatic adreno-corticalcarcinoma. J Endocrinol Invest. 2013;36(3):148–52. [PubMed[]
42. Matsumoto S, et al. Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X andsialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells. Br J Cancer. 2013;86(2):161–7. [PMC free article] [PubMed[]
43. Briasoulis E, et al. Dose-ranging study of metronomic oral vinorelbine in patients with advanced refractory cancer. ClinCancer Res. 2009;15(20):6454–61. [PubMed[]
44. André N, et al. Pilot study of a pediatric metronomic 4-drug regimen. Oncotarget. 2011;2(12):960–5. [PMC free article] [PubMed[]
45. Shukla N, et al. Phase II trial of clofarabine with topotecan, vinorelbine, and thiotepa in pediatric patients with relapsedor refractory acute leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(3):431–5. [PubMed[]